[1])) آن کشنده تر است و تغییرات مولکولی دخیل در ایجاد آن نامشخص می باشد(8). سرطان معده در نتیجه تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیکی در اونکوژن ها، ژن های سرکوبگر تومور و ژن های ترمیم DNA ایجاد می شود(9). مکانیسم های اپی ژنتیک در ایجاد سرطان نقش قابل توجهی دارند10)). متیلاسیون DNA یکی از شناخته شده ترین مکانیسم های اپی ژنتیکی دخیل در سرطان است که طی این فرآیند یک گروه متیل به باز سیتوزین در جزایر CpG اضافه می شود،این عمل توسط آنزیم های DNMTs[2]انجام می گیرد(11). متیلاسیون DNA در جزایر CpG ناحیه پروموتری با تداخل در اتصال فاکتورهای رونویسی به پروموتر نقش مهمی در رونویسی و بیان ژن دارد(12). یک مکانیسم اساسی در ایجاد بسیاری از سرطان ها هایپرمتیلاسیون جزایر CpG ناحیه ی پروموتری ژن های سرکوبگر تومور می باشدکه در مراحل مختلفی از پیشرفت سرطان رخ می دهد که می تواند روی فرآیندهای مختلف از جمله چرخه سلولی، ترمیم DNA ، تعامل سلول با سلول ، آپوپتوز و رگزایی تأثیرگذار باشد(13).[3]CYLD یک ژن سرکوبگر تومور می باشد(14). این ژن در لوکوس 16q12-q13 واقع شده است و کدکننده آنزیمی است که عمل دیوبی کوئیتیناسیون را انجام می دهد(15). ارتباط این ژن باانواع سرطان ها از جمله گلیوم[4]، کارسینوم سلول بازال[5]، ملانوما، لوکمی T-Cell، کولون، کارسینومای هپاتوسلولار گزارش شده است16) ). CYLD بادیوبی کوئیتیناسیون DVL[6]، تنظیم کننده منفی Wnt signaling pathway می باشد(17). پروتئین سیتوپلاسمی DVL/DSH جز کلیدی در این مسیر سیگنالی است و همچنین با پروتئین Notch نیز تعامل دارد(18). WNT یکی از مسیرهای سیگنالی دخیل در ایجاد سرطان معده می باشد(19). CYLD تنظیم کننده منفی [7]NF-ҠB نیزمی باشد(15). NF-ҠB در بسیاری از تومورهای انسانی از جمله سرطان معده افزایش می یابد(16).
شواهد اخیر نشان می دهد CYLD تنظیم کننده منفی JNK signaling نیز می باشد که نقش مهمی در بقای سلول دارد، محصول ژن CYLD در تعامل با مسیرهای سیگنالی مختلف نقش مهمی در محدود کردن التهاب و سرطان باتوجه به نوع بافت و سلول دارد(20).
این یافته ها اثبات می کند CYLD یکی از تنظیم کننده های سیگنال های حیاتی سلول می باشد(21).
با توجه به اینکه مکانیسم های دخیل در سرطان معده بطور کامل شناسایی نشده است اما اخیراَ هایپرمتیلاسیون ژن های سرکوبگر تومور که سبب خاموش سازی این ژن ها می شود به عنوان یک مکانیسم مهم در تومورزایی مطرح می باشد و شناسایی یک ژن جدید که اطلاعاتی را در زمینه مکانیسم های سرکوب مسیر تومورزایی فراهم کند امری ضروری است، در حال حاضر از متیلاسیون DNA به عنوان مارکر در تشخیص زودهنگام، پیش آگهی و پیش بینی پاسخ به درمان سرطان استفاده می شود(22). این مطالعه گامی در جهت انجام مطالعات وسیع تر در مورد شناخت اثر مکانیسم های مولکولی و اپی ژنتیکی سایر ژن های دخیل در سرطان معده و ژن های هدف CYLD خواهد بود.
--------------------------------------------------------------------------------
[1] Diffuse-type gastric cancer
[2] DNA methyltransferase enzymes
[3] Cylindromatosis
[4] gliomas
[5] basal cell carcinoma
[6] Dishevelled
[7] Nuclear Factor Of Kappa Light Polypeptide Gene Enhancer In B-Cells
| فهرست منابع و مراجع علمی خارجی | منابع و ماخذ:
# عنوان منبع و ماخذ
1 R. Brown W, J. Ahnen D. The international health care burden of cancers of the gastrointestinal tract and liver: Cancer Research Frontiers. 2015; 1(1): 1-9.
2 Al Saghier A, Kabanja J.H, Afreen S, Sagar M. Gastric Cancer: Environmental Risk Factors, Treatment and Prevention: J Carcinogene Mutagene.2013; S14.
3 Enayatrad M, Salehiniya H. Trends in Gastric Cancer Incidence in Iran: J Mazandaran Univ Med Sci 2014; 24(114): 8-16.
4 Malekzadeh R, Derakhshan MH, Malekzadeh Z. Gastric cancer in Iran: epidemiology and risk factors: Arch Iran Med. 2009;12(6):576-83.
5 Biglarian A,Hajizadeh E,Kazemnejad A, Zali M. Survival analysis of gastric cancer patients using Cox model: a five year study.Tehran Univ Med J. 2009; 67 (5) :317-325.
6 6 Tepes B. Can gastric cancer be prevented?. J Physiol Pharmacol. 2009;60 Suppl 7:71-7.
7 Lee YS, Cho YS, Lee GK, Lee S, Kim YW, Jho S,et al. Genomic profile analysis of diffuse-type gastric cancers. Genome Biol. 2014;15(4):R55.
8 Yamashita K, Park HL, Kim MS, Osada M, Tokumaru Y, Inoue H,et al. PGP9.5 methylation in diffuse-type gastric cancer. Cancer Res. 2006;66(7):3921-7.
9 Samadani A, Niaki H A. Interaction of sonic hedgehog(SHH) pathway with cancer stem cell genes in gastric cancer: Med Oncol. 2015;32-48.
10 Calcagno DQ, Gigek CO, Chen ES, Burbano RR, Smith Mde A. DNA and histone methylation in gastric carcinogenesis: World J Gastroenterol. 2013;19(8):1182-92.
11 Sinčić N, Herceg Z. DNA methylation and cancer: ghosts and angels above the genes: Curr Opin Oncol. 2011;23(1):69-76.
12 Ono A, Kisu I, Banno K, Yanokura M, Masuda K, Kobayashi Y,et al. Epigenetic Aberrant Hypermethylation of DNA in Endometrial Cancer: Application as a Biomarker: JCT. 2011;2: 610-615.
13 Ziogas D, Roukos D. Epigenetics in gastric cancer: challenges for clinical implications: Ann Surg Oncol. 2009;16(7):2077-8.
14 Hellerbrand C, Bumes E, Bataille F, Dietmaier W, Massoumi R, Bosserhoff AK. Reduced expression of CYLD in human colon and hepatocellular carcinomas: Carcinogenesis. 2007;28(1):21-7.
15 Wu JW, Xiao SX, Huo J, An JG, Ren JW. A novel frameshift mutation in the cylindromatosis (CYLD) gene in a Chinese family with multiple familial trichoepithelioma.: Arch Dermatol Res. 2014;306(9):857-60.
16 Xia JT, Chen LZ, Jian WH, Wang KB, Yang YZ, He WL,et al. MicroRNA-362 induces cell proliferation and apoptosis resistance in gastric cancer by activation of NF-κB signaling: J Transl Med. 2014;12:33.
17 Tauriello DV, Haegebarth A, Kuper I, Edelmann MJ, Henraat M, Canninga-van Dijk MR,et al. Loss of the tumor suppressor CYLD enhances Wnt/beta-catenin signaling through K63-linked ubiquitination of Dvl: Mol Cell. 2010;37(5):607-19.
18 González-Sancho JM, Brennan KR, Castelo-Soccio LA, Brown AM. Wnt proteins induce dishevelled phosphorylation via an LRP5/6- independent mechanism, irrespective of their ability to stabilize beta-catenin: Mol Cell Biol. 2004;24(11):4757-68.
19 Mao J, Fan S, Ma W, Fan P, Wang B, Zhang J.et al. Roles of Wnt/β-catenin signaling in the gastric cancer stem cells proliferation and salinomycin treatment: Cell Death Dis. 2014;5:e1039.
20 Massoumi R. Ubiquitin chain cleavage: CYLD at work: Trends Biochem Sci. 2010;35(7):392-9.
21 Reiley W, Zhang M, Sun SC. Negative regulation of JNK signaling by the tumor suppressor CYLD: J Biol Chem. 2004; 279(53): 55161-7.
22 Leung C.M, Tsai K.W, Pan H.W. DNA Methylation in Aggressive Gastric Carcinoma: Overview.2013;223-242.
23 Hayashi M, Jono H, Shinriki S, Nakamura T, Guo J, Sueta A. Clinical significance of CYLD downregulation in breast cancer: Breast Cancer Res Treat. 2014;143(3):447-57.
24 Kinoshita H, Okabe H, Beppu T, Chikamoto A, Hayashi H, Imai K,et al. CYLD downregulation is correlated with tumor development in patients with hepatocellular carcinoma. Mol Clin Oncol. 2013;1(2):309-314.
25 Hellerbrand C, Bumes E, Bataille F, Dietmaier W, Massoumi R, Bosserhoff AK. Reduced expression of CYLD in human colon and hepatocellular carcinomas. Carcinogenesis. 2007;28(1):21-7.
26 Deng LL, Shao YX, Lv HF, Deng HB, Lv FZ. Over-expressing CYLD augments antitumor activity of TRAIL by inhibiting the NF-κB survival signaling in lung cancer cells. Neoplasma. 2012;59(1):18-29.
27 Urbanik T, Köhler BC, Boger RJ, Wörns MA, Heeger S, Otto G,et al. Down-regulation of CYLD as a trigger for NF-κB activation and a mechanism of apoptotic resistance in hepatocellular carcinoma cells. Int J Oncol. 2011;38(1):121-31.
28 Fukuda M, Fukuda F, Horiuchi Y, Oku Y, Suzuki S, Kusama K. Expression of CYLD, NF-kappaB and NF-kappaB-related factors in salivary gland tumors. In Vivo. 2006;20(4):467-72.
29 Massoumi R, Kuphal S, Hellerbrand C, Haas B, Wild P, Spruss T. Down-regulation of CYLD expression by Snail promotes tumor progression in malignant melanoma. J Exp Med. 2009;206(1):221-32.
|
