[1] و ستون فقرات[2]) شده و یک عامل تهدید کننده جدی برای بیماری و مرگ و میر افراد سالخورده می باشد [1, 2]. از پوکی استخوان به عنوان بیماری خاموش یاد می شود، زیرا که تا قبل از بروز شکستگی هیچ علامتی ندارد [3]. تشخیص و اکثرا تایید بالینی این بیماری توسط سنجش چگالی مواد معدنی استخوان[3] صورت می گیرد [4]. تخریب استخوان [4]توسط استئوکلاست و شکل گیری استخوان جدید[5] توسط استئوبلاست، دو فرآیند طبیعی برای حفظ تعادل استخوان هستند که در پوکی استخوان دچار اختلال می شوند [5].
تخمین زده شده است تقریبا 200 میلیون نفر در سراسر دنیا از پوکی استخوان رنج می برند. در ایران 22.2% خانمها و 11.0% آقایان بالای 50 سال کاهش جرم استخوان[6] و 59.9% خانمها و 50.1% آقایان بالای 50 سال پوکی استخوان دارند [6]. در جمعیت سالمند امیرکلا 57.4% خانم ها و 16.1% آقایان از پوکی استخوان رنج می برند [7]. عوامل مستعد کننده زیادی برای پوکی استخوان وجود دارد از جمله فعالیت بدنی، میزان توده بدن[7]، رژیم غذایی، استفاده از بعضی دارو ها از جمله کورتیکواستروئید ها و کشیدن سیگار. اما مهم ترین عامل مستعد کننده آن داشتن پیشینه خانوادگی و عوامل ژنتیکی است [8- 10]. تا کنون بیش از 70 ژن مختلف مستعد کننده برای پوکی استخوان شناسایی شده است [11]. که هر جمعیت بسته به ساختار ژنتیکی خود، استعداد متفاوتی در رابطه با این عوامل نشان می دهد. در نتیجه به نظر می رسد که برخی عوامل مستعد کننده پوکی استخوان از جمعیتی به جمعیت دیگر متفاوت است. مطالعات دوقلو زایی و مطالعات خانواده ها نشان داده است که 50 تا 85 % تفاوت های BMD ناشی از تفاوت های ژنتیکی است [12- 13]. برای شناسایی ژن های مستعد کننده پوکی استخوان روشهای متعددی بکار رفته است، از میان این روش ها (مطالعات پیوستگی[8]، مطالعات ژن های کاندید[9]، مطالعات همراهی گسترده- ژنوم[10] و متا آنالیز[11]) مطالعات همراهی گسترده- ژنوم بسیار کارآمد بوده است. در مطالعات GWAS عوامل مستعد کننده در بیماری چند عاملی، از میان SNP های ژنهای کاندید، در جمعیتی خاص بررسی می شود [14, 15]. در این مطالعات تاثیر ژن مستعدکننده و مسیر بیولوژیک جدید یافته می شود. البته مطالعات GWAS کاملا بی نقص نبوده و تنها برای آلل های رایج جمعیت مورد استفاده است. در نتیجه اثر پلی مورفیسم های نادر (1-5 % جمعیت) مخصوصا در تعداد نمونه کم بررسی نمی شوند. می توان با تکنیک Genome wide sequencing لوکوس های کاندید شده توسط GWAS را آنالیز نمود و یا با استفاده از تکنیک متا آنالیز تمام شواهد مرتبط از مطالعات گوناگون جمع بندی می شود، برعکس مطالعات GWAS که تنها یک جمعیت بررسی میشود، در متا آنالیز همه اطلاعات حاصل از GWAS بررسی می شود [16, 17]. بیش از 66 لوکوس موثر بر BMD توسط مطالعات GWAS گزارش شده است که این ماهیت پلی ژنیک بودن تفاوتهای BMD را نشان می دهد. این لوکوس های گزارش شده بر مسیرهای بیولوژیک توسعه و تشکیل اسکلت بدن مثل: مسیر Wnt، TGF-β ، تمایز استئوکلاست، تمایز سلول های بنیادی Mesenchymal و نیز مسیرهایی که تاثیر مستقیم روی اسکلت بدن ندارند مثل مسیر Lipid and Neural موثر اند. یکی ازمهم ترین مسیر های موثر بر پوکی استخوان مسیر Wnt می باشد. خانواده wingless و Int (WNT) فاکتور های رشد ترشحی هستند که فرآیند های زیستی اساسی مثل رشد سلولی، اندام زایی و تمایز و همچنین تومور زایی[12] را کنترل می کنند [18]. مسیر Wnt یک تنطیم کننده مهم همئوستاز اسکلت بدن نیز است. لیگاند Wnt به گیرنده خود frizzled متصل شده و باعث شروع آبشاری از وقایع پیام رسانی می شود. مسیر Wnt به دو صورت استاندارد وغیر استاندارد عمل می کند. مسیر استاندارد به خوبی مطالعه شده است و شامل تنظیم پس از ترجمه[13] سطوح پروتئین β-catenin می باشد [19]. Wnt یک گلیکوپروتئین ترشحی غنی از سیستئین است که گیرنده آن بر سطح سلول، frizzled است، این گیرنده یک کمک-گیرنده[14] به نام LRP دارد. در نبود Wnt داخل سلول کمپلکسی شامل β-catenin، axin، APC و GSK3 تشکیل می شود. GSK3[15] کینازی مسئول فسفریله کردن β-catenin و در نتیجه تخریب آن توسط پروتئازوم است. در نهایت GSK3، β-catenin را فسفریله می کند تا توسط پروتئازوم تخریب شود. زمانی کهWnt به گیرنده خود متصل شود کمپلکسی تشکیل می شود از frizzled، LRP و Dishevelled که در نتیجه آن GSK3 مهار می شود و β-catenin پایدار می شود [20]. با اتصال Wnt و مهار GSK3، سطح β-catenin بالا می رود و وارد هسته شده با همکاری چندین کوفاکتور از جمله اعضای خانواده فاکتور T-cell [16] / خانواده فاکتور افزایش دهنده لمفوئید[17] باعث بیان ژن های هدف می شود. بیان این ژن ها در سلول های MSC سبب افزایش تمایز آنها به استئوبلاست شده و جلوی تبدیل آن ها به سلول چربی و غضروفی گرفته می شود. 19 لیگاند متفاوت Wnt وجود دارد [21- 23].
مطالعات انجام شده نشان می دهند که مسیر استاندارد Wnt[18]، در تمایز سلول های mesenchymal stem cells[19] به سمت استخوانی شدن، بلوغ استئوبلاست، تشکیل و توسعه استخوان نقش دارد. بیان این ژن ها در سلول های MSC سبب افزایش استخوان سازی[20] می شود. به این صورت که این سلول ها به استئوبلاست تمایز پیدا کرده و جلوی تبدیل آن ها به سلول چربی و غضروفی گرفته می شود [24].
اکثر ژن های این مسیر نقش در پوکی استخوان دارند. از میان این ژن ها دو ژن WNT5B و SFRP1در این مطالعه بررسی می شوند. Wnt5B یکی از 19 لیگاند متفاوت مسیر Wnt است که در مسیر غیر استاندارد فعالیت می کند. پس از اتصال به گیرنده خود در سطح سلول باعث غیرفعال کردن β-catenin در سلول های استئوکلاست شده و در نتیجه واکنش مسیر پیام رسانی Wnt مهار می شود و BMD کاهش می یابد [25]. مسیر غیر استاندارد Wnt، آنتاگونیست مسیر استاندارد در بسیاری از سلول ها بوده و شامل Wnt-ca+2 و Wnt-JNK است که باعث غیر پایدار شدن β-catenin می شوند [26]. این مسیر هم بر روی تمایز استئوبلاست و هم تمایز استئوکلاست موثر است. به این صورت که سلول های MSCs به استئوبلاست تبدیل نشده و سلول چربی یا غضروفی می شوند. همچنین باعث افزایش تولید [21] RANKL در سلول های استئوبلاست شده. RANKL بر سطح سلول استئوبلاست بیان شده و گیرنده آن RANK[22] است، که بر سطح سلول های استئوکلاست و پری استئوکلاست وجود دارد. اتصال RANKL به RANK سبب افزایش فعالیت استئوکلاست و تحریک فیوژن سلول های یک هسته ای pre-osteoclast و تشکیل یک استئوکلاست فعال چند هسته ای می شود، در نتیجه تخریب استخوان و کاهش BMD رخ می دهد [27, 28]. مشابه به سایر فاکتور های رشد، Wnt دارای آنتاگونیست های ترشحی خارج سلولی از قبیل: secreted frizzled related proteins[23]، Dickkopf proteins[24] و sclerostin است. SFRPs از خانواده ای با حداقل 7 عضو (SFRP1-5, crescent, sizzled) که همگی دارای دومین Frizzled related cysteine rich هستند و می توانند به گیرنده غشایی frizzled یا ملکول Wnt متصل شوند. شواهدی وجود دارد که SFRPs می توانند هر دو مسیر استاندارد و غیر استاندارد Wnt را مهار کنند [29]. SFRPs در تشکیل استخوان، توسعه غضروف و بیماری های اسکلتی نقش مهمی دارند. حذف این ژن باعث افزایش BMD و تکثیر و تمایز بسیار زیاد استئوبلاست می شود [30].
SFRP1 به صورت یک مهار کننده رقابتی در مسیر پیام رسانی Wnt، به گیرنده frizzled یا ملکول Wnt متصل می شود و ایجاد یک کمپلکس غیر عملکردی می کند، تا Wnt نتواند به گیرنده خود یعنی frizzled متصل شود [31]. در نتیجه مسیر Wnt غیرفعال شده و سلول های mesenchymal stem cells به سلول های استخوانی (استئوبلاست) تبدیل نمی شوند. علاوه بر استئوبلاستوژنزیس، SFRP1 بر روی استئوکلاستوژنزیس هم تاثیر می گذارد به صورتی که، مستقیما می تواند به RANKL متصل شود تا نتواند به گیرنده خود RANK بر سطح استئوکلاست ها متصل شود و در نتیجه سلول های یک هسته ای پری-استئوکلاست[25] به هم متصل نشده و یک استئوکلاست چند هسته ای فعال تشکیل نمی شود و تخریب استخوان صورت نمی گیرد [32, 33].
با شناسایی پلی مورفیسم های ژنهای موثر بر پوکی استخوان می توان عوامل دخیل در بیماری را مطالعه نمود. در جمعیت های مختلف تاثیر پلی مورفیسم های مختلف ژن متفاوت است. هدف این مطالعه بررسی پلی مورفیسم های ژن های WNT5B و SFRP1 و شناخت بهتر عوامل ژنتیکی موثر بر بیماری پوکی استخوان در جمعیت سالمندان امیرکلا است.
--------------------------------------------------------------------------------
[1] hip
[2] spine
[3] BMD
[4] Bone resorption
[5] Bone formation
[6] Osteopenia
[7] BMI
[8] Linkage studies
[9] Candidate gene studies
[10] GWAS
[11] Meta-analysis
[12] Tumorigenesis
[13] Post transcriptional
[14] Co-receptor
[15] Glycogen synthase kinase 3
[16] TCF
[17] LEF
[18] Canonical pathway
[19] MSCs
[20] Osteogenesis
[21] Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand
[22] Receptor activator of nuclear factor kappa-B
[23] SFRPs
[24] Dkks
[25] Pre osteoclast
| فهرست منابع و مراجع علمی خارجی | منابع و ماخذ:
# عنوان منبع و ماخذ
1 Liu PY, Ilich JZ, Brummel-Smith K, Ghosh S. New insight into fat, muscle and bone relationship in woman: determining the threshold at which body fat assumes negative relationship with bone mineral density. Int J Prev Med 2014 Nov;5(11):1452-63.
2 .Deng FY, Zhu W, Zeng Y, Zhang JG, Yu N, Liu YZ, Liu YJ, Tian Q, Deng HW. Is GSN significant for hip BMD in female Caucasians. Bone. 2014 Jun;63:69-75
3 .Wylie CD. Setting a standard for a "silent" disease: defining osteoporosis in the 1980s and 1990s. Stud Hist Philos Biol Biomed Sci. 2010 Dec;41(4):376-85
4 Van Dijk FS, Zillikens MC, Micha D, et al. PLS3 mutations in X-linked osteoporosis with fractures. N Engl J Med. 2013 Oct 17;369(16):1529-36.
5 .Horowitz MC, Xi Y, Wilson K, Kacena MA. Control of osteoclastogenesis and bone resorption by members of the TNF family of receptors and ligands. Cytokine Growth Factor Rev. 2001 Mar;12(1):9-18
6 .Ghafoori S, Keshtkar A, Khashayar P, Ebrahimi M, Ramezani M, Mohammadi Z, Saeidifard F, Nemati N, Khoshbin M,Azizian S, Zare F, Shirazi S, Larijani B. The risk of osteoporotic fractures and its associating risk factors according to the FRAX model in the Iranian patients: a follow-up cohort. J Diabetes Metab Disord. 2014 Oct 22;13(1):93
7 .Hosseini SR, Cumming RG, Kheirkhah F, Nooreddini H, Baiani M, Mikaniki E, Taghipour-darzi M, Akhavan Niaki H, Rasolinejad SA, Mostafazadeh A, Parsian H, Bijani A. Cohort profile: the Amirkola Health and Ageing Project (AHAP). Int J Epidemiol. 2014 Oct;43(5):1393-400
8 Ralston SH, Uitterlinden AG. Genetics of osteoporosis. Endocr Rev. 2010 Oct;31(5):629-62.
9 Moura KF, Haidar M, Bonduki C, Feldner PC Jr, Silva I, Soares JM Jr, Girão MJ. Frequencies of interleukin-6, GST and progesterone receptor gene polymorphisms in postmenopausalwoman with low bone mineral density. Sao Paulo Med J. 2014;132(1):36-40.
10 Albagha OM, Ralston SH. Genetics and osteoporosis. Rheum Dis Clin North Am. 2006 Nov;32(4):659-80. Review.
11 .Alonso N, Ralston SH. Unveiling the mysteries of the genetics of osteoporosis. J Endocrinol Invest. 2014 Oct; 37(10):925-34
12 .Gueguen R, Jouanny P, Guillemin F, Kuntz C, Pourel J, Siest G. Segregation Analysis and Variance-Components Analysis of Bone-Mineral Density in Healthy Families. Journal of Bone and Mineral Research. 1995;10(12):2017-22
13 Krall EA, Dawsonhughes B. Heritable and Life-Style Determinants of Bone-Mineral Density. Journal of Bone and Mineral Research. 1993;8(1):1-9
14 .Hardy J, Singleton A. CURRENT CONCEPTS Genomewide Association Studies and Human Disease. New Engl J Med. 2009;360(17):1759-68
15 .Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature. 2009;461(7265):747-53
16 .Ioannidis JP, Ng MY, Sham PC, Zintzaras E, Lewis CM, Deng HW, et al. Meta-analysis of genome-wide scans provides evidence for sex- and site-specific regulation of bone mass. Journal of bone and mineral research. 2007;22(2):173-83
17 .Rivadeneira F, Styrkarsdottir U, Estrada K, Halldorsson BV, Hsu YH, Richards JB, et al. Twenty bone-mineral-density loci identified by large-scale meta-analysis of genome-wide association studies. Nat Genet. 2009;41(11):1199-206
18 .Bodine PV, Komm BS. Wnt signaling and osteoblastogenesis. Rev Endocr Metab Disord. 2006 Jun;7(1-2):33-9
19 .García-Ibarbia C, Delgado-Calle J, Casafont I, Velasco J, Arozamena J, Pérez-Núñez MI, Alonso MA, Berciano MT, Ortiz F, Pérez-Castrillón JL, Fernández AF, Fraga MF, Zarrabeitia MT, Riancho JA. Contribution of genetic and epigenetic mechanisms to Wnt pathway activity in prevalent skeletal disorders. Gene. 2013 Dec 15;532(2):165-72
20 .Nusse, Fuerer, Ching, Harnish, Logan, Zeng, ten Berge, and Kalani. (2008) Wnt signaling and stem cell control. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 73, 59–66
21 .Rawadi G. Wnt signaling and potential applications in bone diseases. Curr Drug Targets. 2008 Jul;9(7):581-90
22 Rawadi G, Roman S. Wnt signaling pathway: a new target for the treatment of osteoporosis. Expert Opin Ther Targets. 2005 Oct:9(5):1063-77.
23 www.genecards.org
24 Colaianni G, Brunetti G, Faienza MF, Colucci S, Grano M. Osteoporosis and obesity: Role of Wnt pathway in human and murine models. World J Orthop. 2014 Jul 18;5(3):242-6.
25 Cristancho AG, Lazar MA. Forming functional fat: a growing understanding of adipocyte differentiation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011 Sep 28;12(11):722-34.
26 Nemeth MJ, Topol L, Anderson SM, Yang Y, Bodine DM.Wnt5a inhibits canonical Wnt signaling in hematopoietic stem cells and enhancesrepopulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Sep 25;104(39):15436-41.
27 Topol L, Jiang X, Choi H, Garrett-Beal L, Carolan PJ, Yang Y. Wnt-5a inhibits the canonical Wnt pathway by promoting GSK-3 independent beta-catenindegradation. J Cell Biol. 2003 Sep 1;162(5):899-908.
28 Santiago F, Oguma J, Brown AM, Laurence J. Noncanonical Wnt signaling promotes osteoclast differentiation and is facilitated bythehuman immunodeficiency virus protease inhibitor ritonavir. Biochem Biophys Res Commun. 2012 Jan 6;417(1):223-30.
29 Bovolenta P, Esteve P, Ruiz JM, Cisneros E, Lopez-Rios J. Beyond Wnt inhibition: new functions of secreted frizzled-related proteins in development and disease. J Cell Sci. 2008;121:737–746.
30 Bodine PV, Zhao W, Kharode YP, et al. The Wnt antagonist secreted frizzled-related protein-1 is a negative regulator of trabecular bone formation in adult mice. Mol Endocrinol. 2004;18:1222–1237.
31 Wang S, Krinks M, Lin K, Luten FP, Moos Jr M1997 Frzb, a secreted protein expressed in Spemann organizer, binds and inhibits wnt 8. Cell 88:757–766.
32 Liu D, Wise GE. A DNA microarray analysis of chemokine and receptor genes in the rat dental follicle: role of secreted frizzled-related protein-1 in osteoclastogenesis. Bone. 2007;41:266–272.
33 Häusler KD, Horwood NJ, Chuman Y, Fisher JL, Ellis J, Martin TJ, Rubin JS, Gillespie MT.Secreted frizzled-related protein-1 inhibits RANKL-dependent osteoclast formation. J Bone Miner Res. 2004 Nov;19(11):1873-81.
34 MacInnes SJ, Del Vescovo E, Kiss-Toth E, Ollier WE, Kay PR, Gordon A, Greenfield EM, Wilkinson MJ. Genetic variation in inflammatory and bone turnover pathways and risk of osteolytic responses to prosthetic materials. J Orthop Res. 2015 Feb;33(2):193-8.
35 Schulze J, Seitz S, Saito H, Schneebauer M, Marshall RP, Baranowsky A, Busse B, Schilling AF, Friedrich FW, Albers J, Spiro AS, Zustin J, Streichert T, Ellwanger K, Niehrs C, Amling M, Baron R, Schinke T. Negative regulation of bone formation by the transmembrane Wntantagonist Kremen-2. PLoS One. 2010 Apr 27;5(4):e10309.
36 Lee DO, Kim H, Ku SY, Kim SH, Kim JG. Association between polymorphisms in sclerostin, dickkopfs and secretedfrizzled-related protein genes and bone mineral density in postmenopausalKorean women. Gynecol Obstet Invest. 2014;77(3):186-93.
37 Ohnaka K, Yamamoto K, Nakamura K, Adachi M, Kawate H, Kono S, Takayanagi R. Association of single nucleotide polymorphisms in secreted frizzled-related protein 1 gene with bone mineral density in Japanese women. Geriatr Gerontol Int. 2009 Sep;9(3):304-9.
38 Rogler A, Hoja S, Socher E, Nolte E, Wach S, Wieland W, Hofstädter F, Goebell PJ, Wullich B, Hartmann A, Stoehr R. Role of two single nucleotide polymorphisms in secreted frizzled related protein 1 and bladder cancer risk. Int J Clin Exp Pathol. 2013 Sep 15;6(10):1984-98.
39 Eveline Boudin, Elke Piters, Erik Fransen, Torben Leo Nielsen, Marianne Andersen, Greet Roef, Youri Taes, Kim Brixen, Wim Van Hul. Association study of common variants in the sFRP1 gene region and parameters of bone strength and body composition in two independent healthy Caucasian male cohorts. Molecular Genetics and Metabolism 105 (2012) 508–515.
40 García-Ibarbia C, Pérez-Castrillón JL, Ortiz F, Velasco J, Zarrabeitia MT, Sumillera M, Riancho JA. Wnt-related genes and large-joint osteoarthritis: association study and replication. Rheumatol Int. 2013 Nov;33(11):2875-80.
41 Sims AM, Shephard N, Carter K, Doan T, Dowling A, Duncan EL, Eisman J, Jones G, Nicholson G, Prince R, Seeman E, Thomas G, Wass JA, Brown MA. Genetic analyses in a sample of individuals with high or low BMD showsassociation with multiple Wnt pathway genes. J Bone Miner Res. 2008 Apr;23(4):499-506.
42 Páez D, Gerger A, Zhang W, Yang D, Labonte MJ, Benhanim L, Kahn M, Lenz F, Lenz C, Ning Y,Wakatsuki T, Loupakis F, Lenz HJ. Association of common gene variants in the WNT/β-catenin pathway with colon cancer recurrence. Pharmacogenomics J. 2014 Apr;14(2):142-50.
43 Salpea KD, Gable DR, Cooper JA, Stephens JW, Hurel SJ, Ireland HA, Feher MD, Godsland IF, Humphries SE. The effect of WNT5B IVS3C>G on the susceptibility to type 2 diabetes in UK Caucasian subjects. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009 Feb;19(2):140-5.
44 Velázquez-Cruz R, García-Ortiz H, Castillejos-López M, Quiterio M, Valdés-Flores M, Orozco L, Villarreal-Molina T, Salmerón J. WNT3A gene polymorphisms are associated with bone mineral density variation in postmenopausal mestizo women of an urban Mexican population: findings of a pathway-based high-density single nucleotide screening. Age (Dordr). 2014 Jun;36(3):9635.
|
